No final do século XIX, Paul Ehrlich, com base na teoria microbiana de causa de doenças, teve a idéia de que poderia existir uma droga que atuasse contra os micróbios sem causar danos ao organismo humano. Em 1910, ele anunciou uma substância ativa contra a sífilis e bouba com as propriedades imaginadas, o Salvarsan ou arsfenamina, que foi chamada de "bala mágica".

     Gerhard Domagk, ao procurar outras balas mágicas, identificou em 1932 o Prontosil, cujo componente ativo é a sulfonamida, e tratou com sucesso infecções pelo estreptococo. Alexander Fleming descobriu a penicilina em 1928 e, na década de 1940, Ernst Chain e Howard Florey a utilizaram pela primeira vez em um ser humano com sucesso. Pela importância que as infecções tinham naquela época, todos receberam um Prêmio Nobel. Ehrlich foi agraciado com o prêmio no mesmo ano em que Elie Metchnikoff o recebeu por pesquisar o sistema imunológico. O alemão Domagk foi impedido de recebê-lo pelo governo nazista da época.

   Utilizada desde 1903, o iodeto de potássio foi a primeira droga a combater os fungos, inicialmente a esporotricose. Posteriormente, em 1930, com o surgimento das sulfas, a terapêutica das infecções fúngicas foi enriquecida. Até 1959, com o surgimento da hidoxuridina (IDU) para o tratamento da ceratite herpética, o combate aos vírus era feito somente através de vacinas. A primeira delas, identificada no final do século XVIII por Edward Jenner, é utilizada no combate à varíola (1). Com a identificação do vírus da imunodeficiência humana, na década de 1980, o número de antivirais aumentou acentuadamente.

    O sucesso dos primeiros antimicrobianos foi tamanho que se deduziu que as infecções bacterianas seriam controladas. Entretanto, já na década de 1950, o Staphylococcus aureus mostrou resistência à penicilina (2). No combate à resistência microbiana aos antibióticos, a indústria farmacêutica mostrou sua eficiência e produziu novos quimioterápicos antiinfecciosos. Em 2003, há, à disposição comercial no Brasil para o tratamento de doenças infecciosas hospitalares, mais de 80 antibióticos, 9 antifúngicos e 16 antivirais. As bactérias, em contrapartida, continuaram resistentes aos novos antibióticos de forma proporcional ao volume de consumo desses agentes antiinfecciosos. Há os que prevêem a crise dos antibióticos perante microorganismos resistentes, se houver uso indiscriminado delas (3,4).

     Somente antibiótico novo não é o suficiente para combater a resistência antimicrobiana. Há também a necessidade de estratégias de uso. Nos hospitais, o uso de antibióticos é controlado pelos Serviços de Controle de Infecção Hospitalar através de programas. Eles objetivam utilizar racionalmente os antibióticos e vigiar a resistência dos germes aos antibióticos surgida dos tratamentos aplicados nos pacientes internados.

     Considerando que os quimioterápicos antiinfecciosos são utilizados para curar infecções e para impedir a morte do paciente, esse trabalho foi realizado para correlacionar, num hospital, o uso de quimioterápicos antiinfecciosos com a morte. Secundariamente, objetiva descrever o padrão epidemiológico de prescrições de quimioterápicos antiinfecciosos, de forma a poder agregar conhecimento na estratégia de uso e, conseqüentemente, prevenir o surgimento de resistência antimicrobiana.

     O estudo foi realizado num hospital de 144 leitos, que atende pacientes de todas as especialidades, clínicas e cirúrgicas, porém com pequena freqüência de traumatizados, queimados, renais crônicos e transplantados. O delineamento do estudo foi de coorte contemporâneo.

     Durante um ano, no período entre 01 de junho de 2002 e 31 de maio de 2003, foram registrados todos os quimioterápicos antiinfecciosos prescritos para tratamento de doenças infecciosas. Os registros eram feitos no envio dos medicamentos para os pacientes pelos funcionários da farmácia e conferidos pelos integrantes do Serviço de Controle de Infecção Hospitalar. Foi criado um banco de dados especialmente desenvolvido para o registro dos quimioterápicos antiinfecciosos de forma a ser utilizado dinamicamente durante os tratamentos dos pacientes. Foram excluídos do estudo os pacientes que utilizaram antibióticos profiláticos cirúrgicos. O seguimento foi desde a internação até a alta hospitalar. Alguns pacientes internaram mais de uma vez, motivo pelo qual as análises estatísticas foram feitas por internação e por paciente. Também foi avaliada a saída por óbito ou alta do hospital.

    A análise da quantidade de quimioterápicos antiinfecciosos consumidos nas internações hospitalares foi feita contando-se o número de quimioterápicos antiinfecciosos prescritos, independente se em associação ou seqüencial, e correlacionados com a proporção de óbitos correspondentes. A análise da quantidade de quimioterápicos antiinfecciosos consumidos pelo paciente foi feita pelo somatório de dias de uso de quimioterápicos antiinfecciosos (quimioterápicos antiinfecciosos-dia), independente do número de internações, se em associação ou seqüencial. A correlação foi realizada com a contagem do número de quimioterápicos antiinfecciosos-dia consumidos, estratificados a cada dez dias, com a proporção de mortes correspondentes. Foram incluídos nas análises os pacientes que não utilizaram quimioterápicos antiinfecciosos como parâmetro de comparação. Para que a quantificação do uso de quimioterápicos antiinfecciosos fosse correlacionado com a idade, foi criado o índice de consumo de quimioterápico antiinfeccioso por idade, o qual constou da relação entre o número de quimioterápicos antiinfecciosos utilizados e o número de pacientes que os utilizaram estratificado por idades. Os cálculos estatísticos e gráficos foram realizados com o SPSS 10.0 e Excel 2000 com testes bicaudais. Foi utilizado o teste de Pearson, para o cálculo do coeficiente de determinação das variáveis contínuas, e o Sperman’s rho, para as correlações das classificações.

     Foram estudados 4.968 pacientes que internaram 6.043 vezes. Portanto, existiram 1.075 (17,79%) re-internações. Morreram 148 (2,98%) dos 4.968 pacientes, que corresponderam a 2,45% das 6.043 internações, conforme mostra a Tabela 1.

Tabela 1 - Descrição dos resultados dos pacientes, internações e óbitos com o uso de quimioterápicos antiinfecciosos terapêuticos

     Das 2.305 internações nas quais os pacientes usaram quimioterápicos antiinfecciosos, 2.206 (95,7%) vezes os pacientes sobreviveram e 99 (4,29%) morreram. Os que sobreviveram usaram em média 1,55 quimioterápicos antiinfecciosos (DP 1,09) e os que morreram usaram em média 2,78 quimioterápicos antiinfecciosos (DP 2,44). A comparação das médias de uso de quimioterápicos antiinfecciosos foi estatisticamente significativa, p<0,001. As descrições dos números de quimioterápicos antiinfecciosos relacionados às suas freqüências e às freqüências de óbitos verificado nas internações hospitalares são mostradas na Tabela 2. Zero significa que não foram administrados quimioterápicos antiinfecciosos.

   Analisando o número de quimioterápicos antiinfecciosos prescritos nas internações e a proporção de óbitos obtidos da Tabela 2, verificou-se que havia correlação linear positiva sem significado estatístico, com coeficiente de correlação de 0,338 (p=0,238) e coeficiente de determinação de Pearson de 0,114. Na série, um paciente usou 23 quimioterápicos antiinfecciosos, exageradamente desproporcional aos outros, o que motivou análise separada. O paciente que era portador de leucemia linfoblática aguda em tratamento quimioterápico antineoplásico internou 5 vezes e faleceu. O uso dos quimioterápicos antiinfecciosos nesse paciente foi devido à: neutropenia febril pós-quimioterapia na terceira internação; sinais clínicos de sepse; febre; resultado positivo de cultura de germes na corrente sangüínea. Na internação de seu falecimento, usou 3 quimioterápicos antiinfecciosos associados, totalizando 5 quimioterápicos antiinfecciosos-dia. Considerando-se esse caso uma exceção e excluindo-o da análise, o coeficiente de correlação linear alcançou o valor de 0,869 (p<0,001) e o coeficiente de determinação de Pearson foi 0,755, conforme mostra a Figura 1.

     Essa forte correlação num paciente que morreu em internação subseqüente fortaleceu o sentido da análise do consumo de quimioterápicos antiinfecciosos por pacientes e não somente pelo número de quimioterápicos antiinfecciosos que utilizou numa internação hospitalar.

     O consumo de quimioterápicos antiinfecciosos por pacientes é descrito na Tabela 3. Houve correlação linear positiva com coeficiente de correlação de Spearmans rho de 0,905 (p=0,002).

    A mortalidade por idades e o índice de consumo de antibióticos são mostrados na Tabela 4. O coeficiente de correlação pelo teste de Speraman’s rho foi 0,936, p < 0,001 para a mortalidade e idades.

   Não houve correlação do consumo dos quimioterápicos antiinfecciosos no conjunto das idades. Spearman’s rho 0,420 (p=0,198). Figura 2. Parece haver duas curvas no gráfico. A primeira curva com idade que atinge 20 anos e a segunda a partir dessa idade.

    A análise do índice de consumo de quimioterápicos antiinfecciosos a partir dos 20 anos passa a ter correlação fortemente significativa no teste de Spearman’s rho 0,976 (p<0,001).

     Pela capacidade de cura, espera-se que os quimioterápicos antiinfecciosos combatam a infecção e, conseqüentemente, impeçam o óbito provocado por elas. Verificou-se, nesse estudo, que a quantidade de quimioterápicos antiinfecciosos administrada ao paciente, medida pelo número de quimioterápicos antiinfecciosos empregados ou pelo tempo de uso, correlacionou-se positivamente com a morte, o contrário do que se esperava. Considerando o conceito de suficiente aquele no qual os quimioterápicos antiinfecciosos curam a infecção e evitam a morte, sempre que se seguir por morte, os quimioterápicos antiinfecciosos foram insuficientes. Com isso, verificou-se que a insuficiência de tratamentos dos quimioterápicos antiinfecciosos aumentou conforme seu consumo, medido tanto em número quanto em quantidade.

     Há quatro explicações possíveis na interpretação das correlações: 1. a correlação é espúrea. Nesse estudo, o grande número de pacientes e o forte coeficiente de correlação dos testes tornam essa hipótese pouco provável; 2. a quantidade elevada de quimioterápicos antiinfecciosos é causa de morte; 3. a morte é causa do uso de quimioterápicos antiinfecciosos – essa explicação não tem sentido –; 4. a causa da correlação é uma outra variável. Considerando-se a improbabilidade da primeira explicação e a impossibilidade da terceira, acredita-se que as duas restantes devam ser desenvolvidas, uma vez que as correlações se limitam a descrever e a formular hipóteses explicativas, sem contudo confirmá-las.

    A quantidade crescente de quimioterápicos antiinfecciosos no tratamento das doenças infecciosas poderia ser causa de óbito devido a: parefeitos tóxicos mortais de suas propriedades químicas; interferência no sistema de defesa do organismo pela destruição da flora microbiana normal ou mecanismos imunológicos.

   Outro fator que poderia correlacionar a quantidade crescente de quimioterápicos antiinfecciosos com resultados insuficientes é o tratamento concomitante de doenças não-infecciosas mortais. Hecker e cols. (5), ao estudar o uso desnecessário de antimicrobianos em um hospital, descreveu que o tratamento de síndromes não-infecciosas ou não-bacterianas foi a segunda explicação mais freqüente dos 30% de tempo de uso de antibiótico desnecessário. Nesse caso, os antibióticos não interferem na evolução natural da doença. Quando os sintomas da doença se confundem com sintomas infecciosos, os antibióticos são incluídos no tratamento, e a infecção aparentemente se torna relevante, mesmo que não haja confirmação da sua presença. Parece que a maior gravidade das doenças se correlaciona com maior número de quimioterápicos antiinfecciosos empregados e com as incertezas diagnósticas e prognósticas.

     As probabilidades da confirmação das hipóteses levantadas se diferenciam entre si. Parefeitos tóxicos mortais das propriedades químicas dos quimioterápicos antiinfecciosos, quando utilizados isoladamente, são improváveis devido ao grande número de estudos realizados pela indústria farmacológica e, além deles, ao rigorismo dos testes de órgãos governamentais de liberação para uso comercial. Entretanto, nem toda a interação medicamentosa da utilização de quimioterápicos antiinfecciosos associados ou seqüencialmente com outras drogas foi intensamente testada.

   A destruição da flora microbiana normal e a sua substituição por outra resistente aos antibióticos empregados com conseqüente desequilíbrio microbiótico pode ser uma explicação provável de interferir desfavoravelmente na evolução. Evidências análogas a favor dessa hipótese são as infecções oportunistas identificadas nos pacientes imunocomprometidos por AIDS ou nas altas mortalidades por fungemia que se seguem à quimioterapia antineoplásica. Nesse estudo, a análise das dez drogas mais freqüentemente correlacionadas com o óbito mostrou que há um antifúngico, dois antivirais e o restante dos antibióticos são de uso restrito no hospital, com exceção da amicacina, dificilmente prescritas no início dos tratamentos. O critério para uso de antiviral sempre foi presuntivo, por falta de condições laboratoriais de diagnóstico. Na maioria das vezes que foi utilizado antifúngico, o diagnóstico foi presuntivo, justificado ao Serviço de Controle de Infecção Hospitalar com argumento embasado na literatura que identificou fatores de risco de morte por fungemia em pacientes imunocomprometidos ou em uso prolongado de antibióticos sem a resposta clínica esperada.

     As incertezas diagnósticas acontecem em proporções diferentes conforme a infra-estrutura disponibilizada para o diagnóstico no hospital onde o paciente se encontra e conforme estratégias médicas de tratamento. Entretanto, a insegurança sempre estará presente em algum grau, até mesmo com os mais modernos recursos que a medicina possui no momento atual. Um dos exemplos mais salientes é a discordância de critérios para o diagnóstico das pneumonias associadas à ventilação mecânica (6,7,8). Conseqüentemente, com freqüência critérios não são seguidos, como são relatados em trabalhos de controle de uso apropriado de antimicrobianos em hospitais (5). A incerteza prognóstica é a falta de parâmetros confiáveis para prever a morte. A partir dessas duas incertezas, surge a incerteza do conceito de utilização adequada de antibiótico, como se verifica em alguns trabalhos (9,10,11,12,13). Diante das incertezas e das conseqüências do uso de antibióticos, deve-se reavaliar o conceito comumente usado. Na dúvida, é preferível usar antibiótico do que não usá-lo. Num programa hospitalar de restrição de uso de vancomicina, Thomas e cols. (14) verificaram melhora nas taxas de uso inapropriado do antibiótico na profilaxia e tratamento das infecções gram positivas confirmadas. Entretanto, não tiveram efeito diante da incerteza diagnóstica.

     Parece-nos importante que a análise dos resultados desse trabalho seja feita para reavaliar as conseqüências das estratégias no uso de quimioterápicos antiinfecciosos, utilizando-se como parâmetros a cura da infecção, a mortalidade e o conceito de suficiência de resultado de tratamento. A revisão literária feita no banco de dados da PubMed, com as palavras-chaves "antibiotic", "antiinfective chemotherapy", "antiviral", "antifungal", "mortality", "hospital" verificou que nenhum trabalho semelhante foi publicado no período entre 1996 a 2003. Acredita-se que essa nova abordagem poderá auxiliar no combate à resistência antimicrobiana aumentada e aos gastos desnecessários em quimioterápicos antiinfecciosos, além de auxiliar na conceituação de uso inadequado, racional ou excessivo de antibióticos.

    Pode-se exemplificar com resultados desse trabalho, quando se avalia o índice de uso de quimioterápicos antiinfecciosos por idade e mortalidade, descritos na Tabela 4 e Figura 2. Qual a explicação lógica do índice de consumo de antibiótico ser semelhante nas idades de 1 a 19 anos à do consumo de quimioterápicos antiinfecciosos nas idades superiores a 80 anos quando as mortalidades dos primeiros variam entre 0,2 e 1,3% comparado com 9,0 e 11,6% no segundo? Se o motivo não for a morte, qual a justificativa para os índices diminuírem após os 20 anos e passarem a se comportar com correlação positiva semelhante à da mortalidade? Considerando que no início da vida até aproximadamente 19 anos, os pacientes são tratados por pediatras e a partir dessa idade por médicos de adultos, pode-se conjeturar que se deveriam estabelecer critérios diferentes de uso adequado de antibióticos estratificados por idade ou há uso exagerado de antibióticos pelos pediatras? Se a resposta correta não estiver contida em nenhuma das hipóteses, deverá existir outra, concreta, possível de ser avaliada com os parâmetros estabelecidos.

    O modelo desse estudo permitiu descrever, através de correlações, a quantidade de antibióticos com mortes e questionar as estratégias de uso dos antibióticos. Na seqüência de eventos necessários para identificar o ponto ótimo da utilização dos antibióticos, será necessário complementá-lo com a realização de estudos de eficácia, dirigidos para explicações, realizados em condições que permitam controle sobre a seleção de pacientes, tratamento e seguimento.

A quantidade de quimioterápicos antiinfecciosos utilizados para o tratamento de pacientes se correlacionou positivamente com a morte e não parece ser boa estratégia para evitá-la. Sugere-se estudar estratégias de uso de quimioterápicos antiinfecciosos para o tratamento de pacientes hospitalizados considerando-se os parâmetros da cura, da infecção e da mortalidade, além do conceito de suficiência de resultado de tratamento. Acredita-se que o modelo de avaliar a suficiência de resultado do emprego de quimioterápicos antiinfecciosos proposto possa ser de impacto no combate à resistência antimicrobiana aumentada e nos gastos desnecessários em quimioterápicos antiinfecciosos.

          7. Pugin J. Clinical signs and scores for the diagnosis of ventilator-associated pneumonia. 

           Minerva Anestesiol 2002; 68(4):261-5. <Medline>